Até para os padrões do Novo Mundo, San Francisco permaneceu desconhecida até bem recentemente. Alguns exploradores europeus, incluindo o português João Cabrilho e o inglês sir Francis Drake, navegaram ao longo da costa da Califórnia durante o século 16, mas todos eles passaram pelo Golden Gate (entrada da Baía de San Francisco) sem perceber a baía além desse ponto.

          Foi em 1769 que os primeiros estrangeiros colocaram os pés onde hoje é San Francisco. A partir daí a área foi rapidamente colonizada pelos espanhóis, que estabeleceram missões e presídios (fortes). Em 1821, quando o México declarou sua independência da Espanha, a região tornou-se território mexicano.

          O primeiro salto de crescimento aconteceu em 1848, quando o ouro foi descoberto em Sutter´s Mill, nos contrafortes da Sierra Nevada, perto de sacramento. Milhares de garimpeiros foram atraídos à Califórnia de várias partes do mundo, levando à Corrida do Ouro, em 1849. Os garimpeiros eram conhecidos como 49ers, ou seja, aventureiros.

          Esse movimento coincidiu com a conquista da Costa Oeste pelos Estados Unidos e, por volta de 1869, San Francisco tornara-se uma cidade de renome internacional, tanto por sua costa selvagem (Barbary Coast), ao longo da costa oeste, quanto pelas fortunas que surgiam da exploração das novas riquezas descobertas.

          À medida que a população aumentava, a cidade cresceu para oeste. Os bondes foram inventados para vencer as encostas íngremes. Logo apareceram os quarteirões com casas vitorianas. O terremoto e o incêndio de 1906 destruíram a maior parte da cidade mas não seu espírito, e a reconstrução foi iniciada imediatamente. San Francisco manteve sua personalidade e energia marcantes.